Genetiken för Polydaktyli hos Maine Coon

Poly Maine Coon kattunge. Foto copyright: Monica A Sundset.

Sammanfattning

Polydaktyli (extra tår) är en ofarlig anatomisk anomali som vanligtvis ses hos Maine Coon (fig 1).
Polydaktyli hos Maine Coon orsakas av en enda punktmutation som kallas ”Hemingway-mutation” (Hw) i regulatorgenen ZRS. Denna gen är ansvarig för uttrycket av genen Shh som bestämmer tåbildningen i tassarna (Lange et al. 2014). Hw-mutationen resulterar i olika fenotyper och är mycket varierande i uttryck (Lange et al. 2014; PolyTrak-datainsamling). Katter med Hw-mutationen kan ha upp till 8 extra tår, de kan ha bara en utvidgning av den normala klon, eller göra den till en tumme (så fortfarande 5 siffror), eller bara en poly tass (6 siffror). Följaktligen kan uttrycket av polydaktyli vara mycket litet (som bara en punkt) - eller med flera extra tår. De kallas ofta "vantar", eftersom de extra "tummarna" gör att tassarna ser ut som tumvantar. Mutationer som resulterar i polydaktyli nedärvs som ett autosomalt dominerande anlag med hög penetrans (Danforth 1947; Lettice et al. 2008, Hamelin 2011), och kan således lätt väljas mot i avel. Totalt tre mutationer har hittills hittats hos polydaktyla katter: Hw-mutationen hos Maine coon och PixieBob-katter, samt UK1 och UK2-mutationer hos brittiska korthårskatter (Lettice et al. 2008, Lyons 2009).Fler mutationer måste existera, eftersom kanadensiska linjer av polydactyla Maine coon, saknar Hw-mutationen och har inte heller UK1- eller UK2-mutationen (Hamelin 2011). Dr. Marie Abitbol och hennes kollegor vid Lyon Veterinary School i Frankrike arbetar för närvarande med att avslöja mutationen som orsakar polydaktyli hos Maine coon från kanadensiska linjer (personlig kommunikation). Mutationen bakom "pattyfoten" (extra tår men ingen "tumme") (figur 1) återstår också att hitta.

Den här recensionen skrevs som mitt “specialprojekt” om ett valt ämne i PawAcademy G2-kursen hösten 2018. Text uppdaterad januari 2020.

Dr. Monica Alterskjær Sundset

Introduktion
Maine coon accepterades som ras och fick mästerskapsstatus av Cat Fanciers 'Association (CFA) 1976. Mer än 15 år senare, 1982, erkändes rasen också av Fédération Internationale Féline (FIFe).

Main coon härstammar från Maine, New England i Nordamerika. Dessa katter utvecklades genom naturligt urval och utvecklade alla egenskaper hos en bra arbetande katt. Maine coon är stora, intelligenta, skickliga jägare, och de är väl anpassade för att överleva hårda kustvinterklimat.

Polydaktyli var och är fortfarande ett vanligt drag inom  rasen Maine coon. Ordet polydaktyli kommer från det grekiska ordet polydaktylos (poly = mycket, många, daktylos = finger) och beskriver den fysiska avvikelsen hos människor och djur med extra fingrar och / eller tår jämfört med vildtypen för den givna arten.

Polydaktyla  Maine coon bidrog ursprungligen till en stor andel av genpoolen (40% enligt FIFe Breed Council MCO och Henning Mueller-Rech, 2011/2012), och polydaktyla katter är följaktligen en del av stamtavlan för de flesta av dagens Maine coon. Men diskvalificeringen från utställningar har lett till att många polydaktyla Maine-coons utesluts från avel. Polydaktyli ärvs som ett autosomalt dominerande drag med hög penetrans (Danforth 1947; Lettice et al. 2008, Hamelin 2011), och kan således lätt väljas bort i aveln.

Polydaktyli finns inte enbart hos Maine coon. Det är vanligt hos katter längs Nordamerikas östkust (USA och Kanada), och även i Storbritanien. Lloyd (1985) undersökte> 5000 katter i 35 populationer i östra Kanada och nordöstra USA och fann att 0-8% av katterna i dessa olika populationer var polydaktyla. Den berömda författaren Ernest Hemingway hade nära 200 katter som bodde med honom mellan sina två hem i Key West i Florida och på Kuba många av dem polydaktyla katter med sex tår. Idag bor 40-50 ättlingar från dessa katter fortfarande i Hemingway Home and Museum i Key West. I Norge benämns ofta en polydaktyl katt som en "skipskatt" (på svenska "skeppskatt"). Dessa katter ansågs av sjömän vara "lyckligo-maskots" , som också betraktade dessa katter som överlägsna mus- och råttajägare (Harthwell 2001-2010).

Polydaktyli utgör ingen hot mot kattens välbefinnande (Lange et al. 2014, Hamelin et al. 2017) och bör betraktas som en oskyldig fenotypisk variant av rasen. I allmänhet är polydactyly inte ett handikapp och orsakar inga negativ påverkan hos katter. Förutom att klotillväxten i sällsynta fall kan påverkas. Förvuxna klor är naturligtvis inte bara begränsade till polydaktyla katter, men den extra tån kan vara kortare och i lite annan riktning än vanliga tår. Icke desto mindre - tassar och klor på alla katter - poly eller inte - bör skötas om ordentligt och klorna klippas vid behov - som vi gör det med våra hundar. De stora tassarna hos polydaktyla Maine coon jämförs ofta med snöskor och vissa hävdar att de underlättar promenader på snö. De stora tassarna tros också hjälpa katten att klättra och jaga mer effektivt.

Idag kan polydaktyla Maine coons avlas på och registreras inom CFA, Nya Zeeland Cat Fancy Inc. (NZCF), International Cat Association (TICA) och Cat Fanciers Federation (CFF). NZCF var den första som accepterade polydaktyla Maine coon i utställningsringen, vilket gjorde dem berättigade till mästerskapsstatus vid sidan av de normal-fotade från Maine (januari 2009) (PolyTrack Newsletter 2009). TICA följde detta exempel och har accepterat polydaktyla Maine coon för mästerskap sedan maj 2015 (TICA-webbsida). FIFe har gått motsatt riktning och nyligen (Jan 2014) förbjöd de uppfödning och registrering av polydaktyla Maine coon helt och hållet.

Genetiken hos polydaktyla katter

Åren innan genetik började utvidgas som ett forskningsfält hade forskningen om polydaktyli redan pågått i> 100 år med publikationer om polydaktyli daterad tillbaka till 1861 (Lange och Müller 2017).

Den första uppsatsen om genetik hos polydaktyli hos katter publicerades av Danforth 1947. Han studerade arv hos polydaktyla katter över flera generationer för att bedöma frekvensen gällande bildningen av extra tår.

Danforth parade polydaktyla katter med polydaktyla katter, polydaktyla katter med icke-polydaktyla katter och icke-polydaktyla katter med icke-polydaktyla katter. Han fann att i varje parning där åtminstone en av föräldrarna var polydaktyl, så skulle polydaktyla katter också uppträda bland avkommorna, medan det i parning mellan normalfotade katter aldrig fanns några polydaktyla avkommor. Danforth fann också att i några av parningarna visade sig alla avkommor vara polydaktyla och hävdade att detta kunde förklaras av att en eller båda föräldrarna var homozygot för polydaktyli.

Danforth (1947) drog slutsatsen från sina studier att polydaktyli orsakades av en variabelt uttryckt dominerande gen, och han fann inget som tyder på att denna ”gen” var skadlig eller dödlig när den var homozygot.

Vidare fann Danforth (1947) inga bevis för att polydaktyli var förknippad med andra avvikelser såsom delad fot eller radiell hyplasi i sin studie av denna till stor del inavlade population av 254 polydaktyla kattungar som härstammade från två inhemska långhåriga honor.

Polydaktyli orsakas av en enpunktsmutation i den regulatoriska genen ZRS

Idag vet vi att polydaktyli inte orsakas av en genmutation (en ”Pd-gen”) utan snarare en enda punktmutation i ett reglerande element som kallas ZRS som ansvarar för uttrycket av genen som bestämmer tåbildningen i kattens tassar (Lange et al 2014). Detta antyder att typen av preaxial polydaktyla hos katter liknar den hos andra däggdjur (möss och människor) och producerar lem-specifika fenotyper men utan andra fysiska eller fysiologiska defekter.

Både Lange et al. (2014) och Hamelin et al. (2017) dokumenterar en stor variation i uttrycket av polydaktyli hos katter, men drar slutsatsen att dessa enda punktmutationer inte har några uppenbara sjuka konsekvenser för djurens välfärd.

Gener kan koda för fenotyper. Men det finns också reglerande gener som styr uttrycket av andra gener, och på detta sätt påverkar fenotypen. Regulatoriska gener kan binda till DNA-promotorer och blockera kopieringen av DNA, så att proteiner som kodas för inte uttrycks och deras funktion följaktligen blockeras.

Som förklarats ovan orsakas polydaktyli hos huskatter (och även hos människor och möss) av en enda punktmutation i en regulatorgen som kallas ZRS. ZRS är en långt avlägsen, lem-specifik cis-regulator för SHH (en signalmolekyl som kallas «Sonic Hedgehog»), och kontrollerar uttrycket av Shh i den utvecklande lem-knoppen, vilket följaktligen reglerar tåns identitet och antal (fig 2).

Fig 2. Mutationer av enstaka baspar (punkt) i den regulatoriska genen ZRS har visat sig orsaka polydaktylism, eftersom de modulerar Shh-uttryck i lem-knopparna (Zone of Polarizing Activity (ZPA)) och inducerar bildning av extra tår genom ektopiskt expression av Shh (Lettice et al. 2003; bilen omtryckt från Lettice et al. 2012).

Sammantaget, Lettice et al. (2008) identifierade tre nya mutationer (enstaka nukleotidsubstitutioner) associerade med preaxial polydaktyli i ZRS för nordamerikanska och brittiska katter (fig 3). Dessa är de enda kända mutationer som är förknippade med polydaktyli hos katter hittills.

Hemingways Polydaktyla katter (Fig 3B) var antingen heterozygota (A / G) (n = 3) eller homozygota (G / G) (n = 1). Den homozygotiska katten visade inte en mer allvarlig fenotyp och var polydaktylös endast på framtassarna. De andra amerikanska katterna inkluderade i denna studie av Lettice et al. (2008) (Fig 3C) hade samma mutation som Hemingways katter vilket tyder på att det finns en vanlig allel hos polydaktyla katter i Nordamerika, medan de brittiska katterna inte hade Hw-mutationen. Istället befanns de brittiska katterna (n = 8) ha mutationer i position 257 och 481 (UK1 och UK2) (Fig 3C och D).

Fig 3. Bild och genetisk analys av polydaktyla katter och deras mutationer omtryckta från Lettice et al. (2008). A visar en polydaktyl katt som bär UK1-mutationen (i position 257) med extra tår på hennes framtassar. B visar en delvis stamtavla av de Hemingway-katter som ingick i studien, alla som antagligen härstammar från en enda grundare. Påverkade katter avbildas med fasta rutor (hanar) och cirklar (honor). Initialerna för varje katt visas och deras genotyp visas under initialerna. Vildtypsallelen har en A i position 481 i kattsekvensen, och den mutanta allelen a G. C visar en lista över de polydaktyla katter från Storbritannien och USA som visar ursprunget till var och en, benens fenotyp och mutation som var bestämd vid positionerna 257 (UK1) och 481 (UK2) hos de brittiska katterna och vid position 479 (Hw) i de amerikanska katterna. D visar en sammanfattning av 12 mutationer i det cons800 bp konserverade icke-kodande elementet (CNE, som är en konserverad del / segment i den reglerande genen ZRS). Den relativa positionen för kattmutationerna visas med rött under CNE tillsammans med motsvarande sekvens hos möss och människor (Fd, Felis domesticus; Mm, Mus musculus; och Hs, Homo sapiens). Andra mutationer som används i analysen visas ovanför CNE (mutationer identifierade i Hs indikeras i blått medan Mm-mutationer är i grönt).

Genetiska tester för polydaktyli hos katter
DNA-testning för sjukdomar och fenotyper är en snabbt växande tillgång för kattuppfödare världen över, och det finns många kommersiella laboratorier och tester tillgängliga. Optimal Selection (MyCatDNA) testar för polydaktyli baserat på de tre kända genetiska markörerna / mutationerna identifierade av Lettice et al. (2008).

LIMBR1: c.A479G
Singelpunktmutationen c.A479G benämns mutation Hw av Lettice et al. (2008) (figur 3) och kallas också "Hemingway mutation". Katter med denna mutation har mellan 2 och 8 extra antal / tår. Denna mutation har identifierats hos Maine Coon (Lettice et al. 2008) och i PixieBob (Lyons 2009).

LIMBR1: c.A481T och LIMBR1: c.G257C (benämnd muttion UK2 och UK1)
Båda dessa enkelpunktsmutationer, som påverkade genen Shh, identifierades i inhemska korthårskatter av Lettice et al. (2008) (figur 3).

Hw-mutationen är inte frambens-specifik såsom initialt föreslogs

Lange et al. (2008) rapporterade att kattens Hw-mutation var frambens-specifik, och uppgav att Hemingways katter påverkas främst på frambenen (cirka 80% av de drabbade katterna visar polydaktyli endast på framtassarna, med hänvisning till personlig kommunikation med Kirsten Jensen, DVM , Key West, Florida som testade Hemingway-katterna vid Hemingway House), medan katter med UK2-mutationen hade extra tår på alla tassar. Likaså Lettice et al. (2008) beskriver en exklusiv frambenseffekt av Hw-mutanterna som uppgår till 80% av fallen.

Vår Maine Coon, Bellona, testades för alla tre kända mutationsvarianter och testades positivt för «Hemingway-mutationen» (var heterozygot Hw / N) vid position 479 i ZRS. Hennes DNA-resultat är offentliga och är tillgängliga online. Bellona är född med två extra tår på var och en av sina främre tassar och en extra tå på var och en av hennes bakre tassar (7-7-5-5), totalt 24 tår. Följaktligen påverkade Bellonas Hw alla fyra tassar och samma samma tå-mönster finns i hennes far Elders och mormor Bluebell - medan hennes bror Bertha är vildtypen (N / N) med 6 och 7 tår på hans främre tassar och 5 på var och en av hans baksida tassar (Fig 4).

Fig 4. Del av stamtavlan för vår polydaktyla Maine coon, Taschanas Goddess Bellona PP. Hon är heterozygot för "Hemingway-mutationen" (Hw / N) och är född med två extra tår på var och en av sina främre tassar och en extra tå på var och en av hennes bakre tassar (7-7-5-5), 24 tår totalt. Bellonas bror (Bertha), far (Elders) och mormor (Bluebell) är polydaktyla. Hennes andra bror (Bast), mamma (Karisma) och farfar (Zack) är vildtyper med 18 tår. Polydaktyla katter avbildas i svarta rutor (hanar) och cirklar (honor), vildtypskatter (N / N) inom vita rutor (hanar) och cirklar (honor). Foton av Marita R. Sørensen / Taschanas, Johanna Eli Forssblad / Lynx Luna, Sofie Gonzales, Monica Alterskjær Sundset / Alterskjær.

En nyligen genomförd studie av Lange et al. (2014) visade att bland de 378 polydaktyla Hw-mutanta katter som han testade i denna studie var endast 47% av polydaktylfenotyperna begränsade till frambenen. I själva verket visade sig att Hw-enpunktsmutationen i Maine coon resulterade i många olika fenotyper och upp till åtta extra tår (Fig 5-6) (Lange et al. 2014). Katter kan också ha en "dewclaw" (en mjukvävnadshäng med en klo som saknar inre skelettelement).

Fig 5. Frekvensen för symmetriska polydaktyla tår hos katter (n = 375) med Hw är stabil, desto fler tår desto lägre är frekvensen. Antalet tår på alla fyra lemmarna visas ovanför kolumnerna. Det vanligaste mönstret bland Hw-mutanterna är 6-6-4-4. Viltypskatterna har 5-5-4-4 tår, totalt 18. Sällsynta asymetriska polydaktylier ingår inte i tabellen. PPD = preaxiell polydaktyli, 5P = tre-falangeal tumme. Bilden omtryckt från Lange et al. (2014). 

Fig 6. Denna bild är omtryckt från Lange et al. (2014) och visar vildtypen (utan polydaktyli) och Hw-mutanta lemmönster av Maine coon-katter med pre-axial polydaktyli som hänvisar till extra tår på innerkanten (tum-sidan) av tassen (post-acial polydaktyli refererar till extra tår på utsidan - lilla fingersidan - och är ovanligt). Den högra framkanten sett ovanifrån (främre tass) visas på toppen: Typ 1 har en långsiktig tå; Typ 2 har samma långsträckta tår som typ 1 men dessutom har också en bakre grenning; Typ 3 är samma som typ 2 plus en komplett extra främre tå. Tassar med extra tår på tummen (typ 2 och typ 3) benämns ofta som "vante tassar" av uppfödare. Det högra bakbenet (bakifrån) sett ovanifrån visas längst ner i figuren: Typ 1 har ytterligare en främre tå och typ 2 har ytterligare två främre tår.

Fler mutationer återstår att upptäcka i förhållande till polydaktyli hos katter
Mutationen bakom "pattyfoten" (extra tår men ingen "tumme") (figur 1) återstår fortfarande att hitta. Vidare upptäckte Hamelin (2011) i sitt doktorandprojekt Hw-mutationen i alla polydaktyla Maine coon som ingår i hans studie men inte i katterna från kanadensiska linjer. Det är viktigt att Hamelin och medarbetare också utesluter förekomsten av någon annan mutation i ZRS eller angränsande DNA-regioner i dessa kanadensiska katter. Detta ställer frågan om att mutationer måste existera också utanför den reglerande genen ZRS, vilket kan orsaka polydaktyli hos katter. Dr. Marie Abitbol och hennes kollegor vid Lyon Veterinary School i Frankrike arbetar för närvarande för att avslöja denna andra okända mutationer i de kanadensiska linjerna (personlig kommunikation).