LA GENETICA DELLA POLIDATTILIA NEI GATTI DEL MAINE COON

Poly Maine Coon. Foto copyright: Monica A Sundset.

Riassunto

La polidattilia (dita dei piedi extra) è un'innocua anomalia anatomica comunemente vista nei gatti Maine Coon (Fig 1). La polidattilia nei gatti Maine Coon è causata da una mutazione a punto singolo chiamata "mutazione Hemingway" (Hw) all'interno del gene regolatore ZRS. Questo gene è responsabile dell'espressione del gene Shh che determina la formazione di dita nelle zampe (Lange et al. 2014). La mutazione Hw risulta in diversi fenotipi ed è molto variabile nell'espressione (Lange et al. 2014; Raccolta dati PolyTrak). I gatti con la mutazione Hw possono avere fino a 8 dita dei piedi in più, possono avere solo un ingrandimento del dew claw standard, o farne un pollice (quindi ancora 5 dita), o una sola zampa poly (6 dita). Quindi, l'espressione della polidattilia può essere molto minore (come solo un nocciolo) - o con diverse dita extra. Spesso vengono chiamate "zampe a guanto" (Mitten), perché le dita del pollice in più fanno sembrare le zampe come dei guanti. Le mutazioni con conseguente polidattilia sono ereditate come tratto autosomico dominante con elevata penetrazione (Danforth 1947; Lettice et al. 2008, Hamelin 2011), e può quindi essere facilmente selezionato in allevamento. Finora sono state rivelate tre mutazioni nei gatti polidattili: la mutazione Hw nei gatti del Maine Coon e PixieBob, e le mutazioni UK1 e UK2 nei gatti domestici britannici a pelo corto (Lettice et al. 2008, Lione 2009). Devono esistere più mutazioni, in quanto le linee canadesi di gatti polidattili Maine Coon mancano della mutazione Hw e non hanno nemmeno la mutazione UK1 o UK2 (Hamelin 2011). Dr. Marie Abitbol e i suoi colleghi della scuola veterinaria di Lione in Francia stanno attualmente lavorando per rivelare la mutazione che causa la polidattilia nei gatti Maine Coon di linea canadese (comunicazione personale). Resta da trovare anche la mutazione dietro il "pattyfoot" (dita dei piedi in più ma non il "pollice") (Figura 1).

Questa recensione è stata scritta come mio "progetto speciale" su un tema scelto nel  PawAcademy G2 course autunno 2018. Testo aggiornato a gennaio 2020.

Introduzione

Il Maine Coon è stato accettato come razza e ha ottenuto lo status per il campionato dalla Cat Fanciers's Association (CFA) nel 1976. Più di 15 anni dopo, nel 1982, la razza è stata riconosciuta anche dalla Fédération Internationale Féline (FIFe).

Il Maine Coon è originario del Maine, New England nel Nord America. Questi gatti si sono evoluti attraverso la selezione naturale sviluppando tutte le caratteristiche di un gatto che lavora bene. I Maine Coon sono grandi, intelligenti e abili cacciatori, e sono ben adattati a sopravvivere in rigidi climi invernali costieri.La polidattilia era ed è tuttora un tratto comune nella razza Maine Coon. La parola polidattilia deriva dal greco polydaktylos (poly = molto, molti, daktylos = dito) e descrive l'anomalia fisica negli esseri umani e negli animali con dita delle mani e/o dei piedi in più rispetto al tipo selvatico della specie data.

I gatti polidattili del Maine hanno originariamente contribuito a una larga parte del pool genetico (40% secondo il FIFe Breed Council MCO e Henning Mueller-Rech, 2011/2012), e i gatti polidattili fanno quindi parte del pedigree della maggior parte dei gatti del Maine di oggi. Ma la squalifica dagli spettacoli ha portato all'esclusione di molti Maine Coon polidattili dall'allevamento. La polidattilia è ereditata come tratto autosomico dominante ad alta penetrazione (Danforth 1947; Lettice et al. 2008, Hamelin 2011), e può quindi essere facilmente selezionato in allevamento.La polidattilia non si trova solo nei Maine Coon. È comune nei gatti lungo la costa orientale del Nord America (USA e Canada), e anche in Inghilterra. Lloyd (1985) ha esaminato >5000 gatti in 35 popolazioni del Canada orientale e del nord-est degli Stati Uniti e ha trovato che lo 0-8% dei gatti in queste diverse popolazioni erano polidattili. Il famoso autore Ernest Hemingway aveva quasi 200 gatti che vivevano con lui tra le sue due case a Key West in Florida e a Cuba e molti di loro erano gatti polidattili con sei dita dei piedi. Oggi 40-50 discendenti di questi gatti vivono ancora nella Hemingway Home and Museum a Key West. In Norvegia, un gatto polidattile è spesso indicato come "skipskatt" (un "gatto delle navi"). Questi gatti erano considerati "mascotte fortunate" dai marinai, che consideravano questi gatti anche cacciatori superiori di topi e ratti (Harthwell 2001-2010).

La polidattilia non causa nessun problema per il benessere del gatto (Lange et al. 2014, Hamelin et al. 2017) e dovrebbe essere considerata una variante fenotipica innocua della razza. In generale, la polidattilia non è un handicap e non provoca effetti negativi nei gatti. Tranne che in rari casi la crescita delle unghie può essere influenzata. Gli artigli troppo cresciuti non sono ovviamente limitati solo ai gatti polidattili, ma il pollice in più può essere più corto e crescer3e in direzioni leggermente diverse rispetto alle normali dita dei piedi. Tuttavia - zampe e artigli di tutti i gatti - poli o no - devono essere curati adeguatamente e gli artigli tagliati quando necessario - come facciamo per i nostri cani. Le grandi zampe dei gatti polidattili del Maine sono spesso paragonate alle racchette da neve e alcuni sostengono che facilitino le passeggiate sulla neve. Le zampe grandi sono anche pensate per aiutare il gatto ad arrampicarsi e a cacciare in modo più efficiente.

Oggi, i Maine Coon polidattili possono essere allevati e registrati presso la CFA, New Zealand Cat Fancy Inc. (NZCF), The International Cat Association (TICA) e la Cat Fancier’s Federation (CFF). NZCF è stato il primo ad accettare i gatti polidattili Maine Coon nel ring dello show, rendendolo idoneo per il campionato a fianco dei Maine Coon con i piedi regolari (gennaio 2009) (PolyTrack Newsletter 2009). TICA ha seguito questo esempio e ha accettato i Maine Coon polidattili per il campionato dal maggio 2015 (pagina web di TICA). La FIFe è andata nella direzione opposta e recentemente (gennaio 2014) ha vietato l'allevamento e la registrazione dei gatti polidattili Maine Coon.

La genetica della polidattilia nei gatti

Negli anni prima che la genetica iniziasse ad espandersi come campo di ricerca, la ricerca sulla polidattilia era già andata avanti per >100 anni con pubblicazioni sulla polidattilia risalenti al 1861 (Lange e Müller 2017).

Il primo lavoro sulla genetica della polidattilia nei gatti è stato pubblicato da Danforth nel 1947. Ha studiato l'eredità nei gatti polidattili attraverso diverse generazioni per valutare la frequenza della formazione di dita extra.Danforth ha allevato gatti polidattili con gatti polidattili, gatti polidattili con gatti non polidattili e gatti non polidattili con gatti non polidattili. Scoprì che in ogni accoppiamento in cui almeno uno dei genitori era polidattile, i gatti polidattili apparivano anche tra i discendenti, mentre negli accoppiamenti tra gatti con piedi normali non c'erano mai discendenti polidattili. Danforth ha anche scoperto che in alcuni degli accoppiamenti tutti i figli si sono rivelati polidattili, e ha sostenuto che questo potrebbe essere spiegato dal fatto che uno o entrambi i genitori sono omozigoti per la polidattilia.

Danforth (1947) ha concluso dai suoi studi che la polidattilia era causata da un gene dominante espresso in modo variabile, e non ha trovato alcuna indicazione che questo "gene" fosse dannoso o letale quando è omozigote.

Inoltre, Danforth (1947) non ha trovato alcuna prova che la polidattilia fosse associata ad altre anomalie, come il piede diviso o l'iplasia radiale, nel suo studio su questa popolazione di 254 gattini polidattili che discendono da due femmine domestiche a pelo lungo.

La polidattilia è causata da una mutazione a punto singolo nel gene regolatore ZRS

Oggi sappiamo che la polidattilia non è causata da una mutazione genica (un "gene Pd") ma piuttosto da una mutazione a punto singolo in un elemento regolatore chiamato ZRS responsabile dell'espressione del gene che determina la formazione di dita nelle zampe del gatto (Lange et al 2014). Questo suggerisce che la natura della polidattilia preassiale nei gatti è simile a quella di altri mammiferi (topi e umani), producendo fenotipi specifici degli arti ma senza altri difetti fisici o fisiologici.

Sia Lange et al. (2014) che Hamelin et al. (2017) documentano una grande variabilità nell'espressione della polidattilia nei gatti, ma concludono che queste mutazioni a punto singolo non hanno apparenti conseguenze negative per il benessere degli animali. 

I geni possono codificare i fenotipi. Ma ci sono anche geni regolatori che controllano l'espressione di altri geni, e in questo modo influenzano il fenotipo. I geni regolatori possono legarsi ai promotori del DNA e bloccare la copia del DNA, in modo che le proteine codificate non vengano espresse e la loro funzione di conseguenza bloccata.

Come spiegato sopra, la polidattilia nei gatti domestici (e anche negli esseri umani e nei topi) è causata da una mutazione di un singolo punto in un gene regolatore chiamato ZRS. ZRS è un regolatore cis specifico per gli arti, a lunga distanza per SHH (una molecola di segnalazione chiamata "Sonic Hedgehog"), e controlla l'espressione di Shh nel germoglio dell'arto in via di sviluppo, regolando di conseguenza l'identità e il numero delle cifre (Fig 2). 

Fig. 2. E' stato dimostrato che le mutazioni della singola coppia di basi (punti) nel gene regolatore ZRS causano il polidattilismo, in quanto modulano l'espressione di Shh nei germogli degli arti (Zone of Polarizing Activity (ZPA)) e inducono la formazione di dita extra tramite l'espansione ectopica di Shh (Lettice et al. 2003; figura ristampata da Lettice et al. 2012).

Tutti insieme, Lettice et al. (2008) hanno identificato tre nuove mutazioni (sostituzioni di singoli nucleotidi) associate alla polidattilia preassiale nei gatti nordamericani e britannici (Fig 3). Queste sono le uniche mutazioni conosciute finora associate alla polidattilia nei gatti.

I gatti polidattil di Hemingway (Fig 3B) erano eterozigoti (A/G) (n=3) o omozigoti (G/G) (n=1). Il gatto omozigote non mostrava un fenotipo più grave ed era polidattilo solo sugli arti anteriori. Gli altri gatti americani inclusi in questo studio di Lettice et al. (2008) (Fig 3C) hanno avuto la stessa mutazione dei gatti di Hemingway, suggerendo che c'è un allele comune nei gatti polidattili in Nord America, mentre i gatti britannici non avevano la mutazione Hw. Invece i gatti britannici (n=8) sono risultati avere mutazioni in posizione 257 e 481 (UK1 e UK2) (Fig 3C e D).

Fig. 3. Figura e analisi genetica dei gatti polidattili e delle loro mutazioni ristampate da Lettice et al. (2008). A mostra un gatto polidattile portatore della mutazione UK1 (in posizione 257) con dita extra sulle zampe anteriori. B mostra un pedigree parziale dei gatti Hemingway campionati nello studio, tutti presumibilmente derivati da un singolo fondatore. I gatti colpiti sono raffigurati con quadrati solidi (maschi) e cerchi (femmine). Le iniziali di ogni gatto sono elencate e il loro genotipo è elencato sotto le iniziali. L'allele wild-type ha una A alla posizione 481 della sequenza del gatto, e l'allele mutante a G. C mostra una lista dei gatti polidattili della Gran Bretagna e degli Stati Uniti che mostrano l'origine di ciascuno, il fenotipo dell'arto e la mutazione che è stata determinata alle posizioni 257 (UK1) e 481 (UK2) nei gatti britannici e alla posizione 479 (Hw) nei gatti americani. D mostra un riassunto di 12 mutazioni nel ∼800 bp elemento non codificante conservato (CNE, che è una parte/segmento conservato nel gene regolatore ZRS). La posizione relativa delle mutazioni del gatto è mostrata in rosso sotto il CNE insieme alla corrispondente sequenza nei topi e negli esseri umani (Fd, Felis domesticus; Mm, Mus muscolo muscoloso; e Hs, Homo sapiens). Le altre mutazioni utilizzate nell'analisi sono indicate sopra il CNE (le mutazioni identificate in Hs sono indicate in blu mentre le mutazioni Mm sono in verde).

I test genetici per la polidattilia nei gatti

Il test del DNA per le malattie e i fenotipi è una risorsa in rapida crescita per gli allevatori di gatti in tutto il mondo, e ci sono molti laboratori commerciali e test disponibili. Il Test di Optimal Selection (MyCatDNA) per la polidattilia è basato sui tre marcatori genetici/mutazioni noti identificati da Lettice et al. (2008).

LIMBR1: c.A479G La mutazione del punto singolare c.A479G è indicata come mutazione Hw da Lettice et al. (2008) (Figura 3) ed è anche chiamata "mutazione di Hemingway". I gatti con questa mutazione hanno tra le 2 e le 8 dita extra. Questa mutazione è stata identificata nei gatti Maine Coon (Lettice et al. 2008) e i gatti PixieBob (Lione 2009).

LIMBR1: c.A481T e LIMBR1: c.G257C (indicato come mutazione UK2 e UK1) Entrambe queste mutazioni a punto singolo, che agiscono sul gene Shh, sono state identificate nei gatti domestici a pelo corto da Lettice et al. (2008) (Figura 3).

La mutazione Hw non è specifica per gli arti anteriori, come inizialmente suggerito 

Lange et al. (2008) ha riferito che la mutazione del gatto Hw è specifica per gli arti anteriori e ha dichiarato che i gatti di Hemingway sono affetti principalmente sugli arti anteriori (circa l'80% dei gatti affetti mostra la polidattilia solo sulle zampe anteriori, con riferimento alla comunicazione personale con Kirsten Jensen, DVM, Key West, Florida, che ha campionato i gatti di Hemingway presso la Hemingway House), mentre i gatti portatori della mutazione UK2 avevano dita extra su tutte le zampe. Likevise, Lettice et al. (2008) descrive un effetto esclusivo degli arti anteriori dei mutanti Hw, pari all'80% dei casi.

Il nostro gatto Maine Coon, Bellona, è stato testato per tutte e tre le varianti di mutazione note, ed è risultato positivo alla "mutazione Hemingway" (essendo eterozigote Hw/N) alla posizione 479 della ZRS. I risultati dello screening del suo DNA sono pubblici e disponibili online. Bellona è nata con due dita in più su ciascuna delle zampe anteriori e un dito in più su ciascuna delle zampe posteriori (7-7-5-5), 24 dita in totale. Quindi, l'Hw di Bellona ha affetto tutte e quattro le zampe e questo stesso schema di dita dei piedi si trova nel padre Elders e nella nonna Bluebell - mentre il fratello Bertha è il tipo selvaggio (N/N) con 6 e 7 dita delle zampe anteriori e 5 su ciascuna delle zampe posteriori (Fig 4).

Fig. 4. Pedigree parziale per il nostro gatto polidattile Maine coon, Taschanas Goddess Bellona PP. È eterozigote per la "mutazione Hemingway" (Hw/N), ed è nata con due dita in più su ciascuna delle zampe anteriori e un dito in più su ciascuna delle zampe posteriori (7-7-5-5), 24 dita in totale. Il fratello Bellonas (Bertha), il padre (Elders) e la nonna (Bluebell) sono polidattili. L'altro fratello (Bast), la madre (Karisma) e il nonno (Zack) sono tipi selvaggi con 18 dita dei piedi. I gatti polidattili sono raffigurati all'interno di quadrati neri (maschi) e cerchi (femmine), i gatti selvatici (N/N) all'interno di quadrati bianchi (maschi) e cerchi (femmine). Foto di Marita R. Sørensen / Taschanas, Johanna Eli Forssblad / Lynx Luna, Sofie Gonzales, Monica Alterskjær Sundset / Alterskjær.

Un recente studio di Lange et al. (2014) ha mostrato che tra i 378 gatti mutanti polidattili Hw che ha testato in questo studio, solo il 47% dei fenotipi di polidattili sono stati limitati agli arti anteriori. Infatti, la mutazione a punto singolo Hw nei gatti Maine Coon è stata trovata in molti fenotipi diversi e fino a otto dita dei piedi in più (Fig 5-6) (Lange et al. 2014). I gatti possono anche avere una "dew claw" (un'appendice dei tessuti molli con un artiglio privo di elementi scheletrici interni).

Fig. 5. La frequenza delle dita dei piedi polidattili simmetriche nei gatti (n=375) con l'Hw è stabile, più le dita sono alte più la frequenza è bassa. Il numero di dita dei piedi su tutti e quattro gli arti è indicato sopra le colonne. Il modello più comune tra i mutanti Hw è 6-6-4-4. I gatti selvatici hanno 5-5-4-4 dita dei piedi, 18 in totale. I rari polidattili asimmetrici non sono inclusi nella tabella. PPD = polidattilia preassiale, 5P = pollice trifalangeo. Figura ristampata da Lange et al. (2014).