DIE GENETIK DER POLYDAKTYLIE BEI MAINE COON-KATZEN

Poly Maine coon Katze. Foto copyright: Monica A Sundset.

Zusammenfassung

Polydaktylie (zusätzliche Zehen) ist eine harmlose anatomische Anomalie, die man häufig bei Maine Coon-Katzen sieht (Abb. 1). Polydaktylie bei Maine Coon-Katzen wird durch eine einzige Punktmutation, die "Hemingway-Mutation" (Hw), innerhalb des Regulator-Gens ZRS verursacht. Dieses Gen ist verantwortlich für die Expression des Gens Shh, das die Bildung der Zehen in den Pfoten bestimmt (Lange et al. 2014). Die Hw-Mutation führt zu unterschiedlichen Phänotypen und ist sehr variabel in der Expression (Lange et al. 2014; PolyTrak-Datenerfassung). Katzen mit der Hw-Mutation können bis zu 8 zusätzliche Zehen haben, sie können nur eine Vergrößerung der Standard dew claw ("Afterkralle") haben, oder sie haben nur einen Daumen (also immer noch 5 Zehen) oder nur eine Poly-Pfote (6 Zehen). Daher kann die Ausprägung der Polydaktylie sehr gering sein (wie nur ein Kern) - oder mit mehreren zusätzlichen Zehen. Sie werden oft "Fausthandschuhe" (mitten paw) genannt, weil die zusätzlichen "Daumen"-Zehen die Pfoten wie Handschuhe aussehen lassen. Mutationen, die zur Polydaktylie führen, werden als autosomal-dominantes Merkmal mit hoher Penetranz vererbt (Danforth 1947; Lettice et al. 2008, Hameln 2011), und kann somit in der Zucht leicht dagegen selektiert werden. Insgesamt wurden bisher drei Mutationen bei polydaktylischen Katzen entdeckt: die Hw-Mutation bei Maine Coon- und PixieBob-Katzen und die UK1- und UK2-Mutationen bei britischen Kurzhaarkatzen (Lettice et al. 2008, Lyon 2009). Es muss mehr Mutationen geben, da die kanadischen Linien der Polydactyl-Maine Coon-Katzen keine Hw-Mutation und auch nicht die UK1- oder UK2-Mutation aufweisen (Hamelin 2011). Dr. Marie Abitbol und ihre Mitarbeiter an der Veterinärschule Lyon in Frankreich arbeiten derzeit daran, die Mutation, die die Polydaktylie bei Maine Coon-Katzen aus kanadischen Linien verursacht, aufzudecken (persönliche Mitteilung). Die Mutation hinter dem "Pattyfoot" (zusätzliche Zehen, aber kein "Daumen") (Abbildung 1) bleibt ebenfalls noch zu finden.

Diese Rezension wurde als mein "Sonderprojekt" zu einem ausgewählten Thema in der PawAcademy G2 course Herbst 2018 geschrieben. Der Text wurde im Januar 2020 aktualisiert

Einführung

Die Maine Coon wurde 1976 von der Cat Fanciers's Association (CFA) als Rasse anerkannt und erhielt den Status für die Championats. Mehr als 15 Jahre später, 1982, wurde die Rasse auch von der Fédération Internationale Féline (FIFe) anerkannt.

Die Main Coon Cat ist in Maine, Neuengland in Nordamerika heimisch. Diese Katzen entwickelten sich durch natürliche Selektion und entwickelten alle Merkmale einer gut funktionierenden Katze. Die Maine Coons sind große, intelligente und geschickte Jäger, und sie haben sich gut angepasst, das harte Küstenwinterklima zu überleben.

Polydaktylie war und ist ein häufiges Merkmal in der Maine Coon-Rasse. Das Wort Polydaktylie stammt vom griechischen Wort polydaktylos (poly = viel, viele, daktylos = Finger) und beschreibt die körperliche Anomalie bei Menschen und Tieren mit zusätzlichen Fingern und/oder Zehen im Vergleich zum Wildtyp der jeweiligen Art.

Polydactyl-Maine Coons trugen ursprünglich zu einem großen Teil zum Genpool bei (40% laut The FIFe Breed Council MCO und Henning Mueller-Rech, 2011/2012), und Polydactyl-Katzen sind folglich Teil des Stammbaums der meisten heutigen Maine Coon-Katzen. Aber die Disqualifizierung von Ausstellungen hat dazu geführt, dass viele polydaktylische Maine Coons von der Zucht ausgeschlossen wurden. Die Polydaktylie wird als autosomal dominantes Merkmal mit hoher Penetranz vererbt (Danforth 1947; Lettice et al. 2008, Hameln 2011), und kann somit in der Zucht leicht ausselektioniert werden.

Polydaktylie kommt nicht nur bei Maine Coon-Katzen vor. Sie ist bei Katzen entlang der Ostküste Nordamerikas (USA und Kanada) und auch bei Briten weit verbreitet. Lloyd (1985) untersuchte >5000 Katzen in 35 Populationen in Ostkanada und im Nordosten der Vereinigten Staaten und stellte fest, dass 0-8% der Katzen in diesen verschiedenen Populationen Polydaktyl waren. Der berühmte Autor Ernest Hemingway hatte fast 200 Katzen, die zwischen seinen beiden Häusern in Key West in Florida und in Kuba lebten, viele davon Polydaktyl-Katzen mit sechs Zehen. Heute leben noch 40-50 Nachkommen dieser Katzen im Hemingway Home and Museum in Key West. In Norwegen wird eine polydaktylische Katze oft als "Skipskatt" (Schiffskatze) bezeichnet. Diese Katzen wurden von Seeleuten als "Glücks-Maskottchen" betrachtet, welche diese Katzen auch als überlegene Maus- und Rattenjäger betrachteten (Harthwell 2001-2010).

Polydaktylie stellt kein Nachteil für das Wohlbefinden der Katze dar (Lange et al. 2014, Hameln et al. 2017) und sollte als eine ungefährliche phänotypische Variante der Rasse betrachtet werden. Im Allgemeinen ist die Polydaktylie keine Behinderung und verursacht bei Katzen keine negativen Auswirkungen. Nur in seltenen Fällen kann das Nagelwachstum beeinträchtigt werden. Überwachsene Krallen sind natürlich nicht nur auf polydaktylische Katzen beschränkt, sondern die zusätzliche Zehe kann auch kürzer sein und in etwas andere Richtungen gehen als die normalen Zehen. Dennoch - die Pfoten und Krallen aller Katzen - ob poly oder nicht - sollten richtig gepflegt und die Krallen bei Bedarf geschnitten werden - so wie wir es für unsere Hunde tun. Die großen Pfoten der polydaktylischen Maine Coon-Katzen werden oft mit Schneeschuhen verglichen, und einige argumentieren, dass sie das Gehen auf Schnee erleichtern. Die großen Pfoten sollen der Katze auch helfen, effizienter zu klettern und zu jagen.

Heute können polydaktylische Maine Coons bei CFA, New Zealand Cat Fancy Inc. (NZCF), The International Cat Association (TICA) und der Cat Fancier’s Federation (CFF) gezüchtet und registriert werden. NZCF war der erste, der Polydactyl-Maine Coon-Katzen im Ausstellungsring akzeptierte, wodurch sie neben den regulären Maine Coon-Katzen (Januar 2009) für den Championatsstatus in Frage kam (PolyTrack Newsletter 2009). Die TICA folgte diesem Beispiel und nimmt seit Mai 2015 Maine Coon Polydactyls zur Meisterschaft an (TICA-Webseite). Die FIFe ist in die entgegengesetzte Richtung gegangen und hat kürzlich (Januar 2014) die Zucht und Registrierung von polydaktylischen Maine Coon-Katzen insgesamt verboten.

Die Genetik der Polydaktylie bei Katzen

In den Jahren bevor die Genetik als Forschungsgebiet zu expandieren begann, hatte die Forschung zur Polydaktylie bereits >100 Jahre gedauert, wobei die Publikationen zur Polydaktylie bis 1861 zurückreichen (Lange und Müller 2017).

Das erste Papier über die Genetik der Polydaktylie bei Katzen wurde 1947 von Danforth veröffentlicht. Er untersuchte die Vererbung bei polydaktischen Katzen über mehrere Generationen hinweg, um die Häufigkeit der Bildung zusätzlicher Zehen zu beurteilen.

Danforth verpaarte Polytaktyl-Katzen mit Polydaktyl-Katzen, Polydaktyl-Katzen mit Nicht-Polydaktyl-Katzen und Nicht-Polydaktyl-Katzen mit Nicht-Polydaktyl-Katzen. Er fand heraus, dass bei jeder Verpaarung, bei der mindestens ein Elternteil polydaktyl war, auch polydaktische Katzen unter den Nachkommen auftauchten, während es bei Verpaarungen zwischen normalfüßigen Katzen niemals polydaktische Nachkommen gab. Danforth fand auch heraus, dass sich bei einigen der Verpaarungen alle Nachkommen als polydaktisch herausstellten, und argumentierte, dass dies dadurch erklärt werden könnte, dass ein oder beide Elternteile homozygot für Polydaktylie sind.

Danforth (1947) schloss aus seinen Studien, dass die Polydaktylie durch ein variabel ausgedrücktes dominantes Gen verursacht wird, und er fand keinen Hinweis darauf, dass dieses "Gen" schädlich oder tödlich ist, wenn es homozygot ist.

Darüber hinaus fand Danforth (1947) in seiner Untersuchung dieser weitgehend ingezüchteten Population von 254 polydaktylischen Jungtieren, die von zwei häuslichen Langhaar-Muttertieren abstammen, keinen Hinweis darauf, dass Polydaktylie mit anderen Anomalien wie Spaltfuß oder Radialhyplasie in Verbindung gebracht werden konnte.

Polydaktylie wird durch eine Einzelpunktmutation im regulatorischen Gen ZRS verursacht. 

Heute wissen wir, dass die Polydaktylie nicht durch eine Genmutation (ein "Pd-Gen") verursacht wird, sondern durch eine Einzelpunktmutation in einem regulatorischen Element namens ZRS, das für die Expression des Gens verantwortlich ist, das die Bildung von Zehen in den Pfoten der Katze bestimmt (Lange et al. 2014). Dies lässt vermuten, dass die Natur der präaxialen Polydaktylie bei Katzen ähnlich wie bei anderen Säugetieren (Mäuse und Menschen) ist und gliedmaßenspezifische Phänotypen erzeugt, aber keine anderen physischen oder physiologischen Defekte aufweist.

Sowohl Lange et al. (2014) und Hamelin et al. (2017) dokumentieren eine große Variabilität in der Expression von Polydaktylie bei Katzen, kommt aber zu dem Schluss, dass diese Einzelpunktmutationen keine offensichtlichen negativen Folgen für das Wohlergehen der Tiere haben. 

Die Gene können für Phänotypen kodieren. Es gibt aber auch regulatorische Gene, die die Expression anderer Gene kontrollieren und auf diese Weise den Phänotyp beeinflussen. Regulatorische Gene können sich an DNA-Promotoren binden und das Kopieren der DNA blockieren, so dass Proteine, für die sie kodiert sind, nicht ausgedrückt werden und ihre Funktion folglich blockiert wird.

Wie oben erläutert, wird die Polydaktylie bei Hauskatzen (und auch bei Menschen und Mäusen) durch eine einzige Punktmutation in einem Regulator-Gen namens ZRS verursacht. ZRS ist ein weit entfernter, gliedmaßenspezifischer cis-Regulator für SHH (ein Signalmolekül namens "Sonic Hedgehog") und steuert die Expression von Shh in der sich entwickelnden Gliedmaßenknospe und damit die Identität und Anzahl der Ziffern (Abb. 2). 

Abbildung 2. Einzelne Basispaar-(Punkt-)Mutationen im regulatorischen Gen ZRS verursachen nachweislich Polydaktylismus, da sie die Shh-Expression in den Gliedmaßenknospen (Zone of Polarizing Activity (ZPA)) modulieren und die Bildung von Extra-Zehen durch ektopische Exposition von Shh induzieren (Lettice et al. 2003; Abbildung nachgedruckt aus Lettice et al. 2012).
Alle zusammen, Lettice et al. (2008) identifizierten drei neue Mutationen (Einzelnukleotid-Substitutionen), die mit präaxialer Polydaktylie in der ZRS von nordamerikanischen und britischen Katzen assoziiert sind (Abb. 3). Dies sind die einzigen bisher bekannten Mutationen, die mit Polydaktylie bei Katzen assoziiert sind.Die polydaktylischen Hemingway-Katzen (Abb. 3B) waren entweder heterozygot (A/G) (n=3) oder homozygot (G/G) (n=1). Die homozygote Katze zeigte keinen schwereren Phänotyp und war nur an den Vordergliedmaßen polydaktisch. Die anderen amerikanischen Katzen in dieser Studie von Lettice et al. (2008) (Abb. 3C) hatten dieselbe Mutation wie die Hemingway-Katzen, was darauf hindeutet, dass es ein gemeinsames Allel bei polydaktyischen Katzen in Nordamerika gibt, während die britischen Katzen nicht die Hw-Mutation hatten. Stattdessen wurden bei den britischen Katzen (n=8) Mutationen an den Positionen 257 und 481 (UK1 und UK2) festgestellt (Abb. 3C und D).

Abbildung 3. Abbildung und genetische Analyse von polydaktischen Katzen und ihren Mutationen, abgedruckt von Lettice et al. (2008). A zeigt eine polydaktische Katze mit der UK1-Mutation (an Position 257) mit zusätzlichen Zehen auf den Vorderpfoten. B zeigt einen Teilstammbaum der in der Studie untersuchten Hemingway-Katzen, die alle vermutlich von einem einzigen Gründer stammen. Betroffene Katzen werden mit schwarzen Quadraten (Kater) und Kreisen (Kätzinnen) dargestellt. Die Initialen für jede Katze werden gezeigt und ihr Genotyp ist unter den Initialen dargestellt. Das Wildtyp-Allel hat ein A an Position 481 der Katzensequenz, und das mutierte Allel a G. C zeigt eine Liste der polydaktischen Katzen aus Großbritannien und den USA, die jeweils den Ursprung, den Gliedmaßenphänotyp und die Mutation zeigt, die bei den britischen Katzen an den Positionen 257 (UK1) und 481 (UK2) und bei den US-Katzen an Position 479 (Hw) bestimmt wurde. D zeigt eine Zusammenfassung von 12 Mutationen in dem ∼800 bp konservierten nicht-kodierenden Element (CNE, das ein konservierter Teil / Segment im regulatorischen Gen ZRS ist). Die relative Position der Katzenmutationen ist unterhalb des CNE in rot dargestellt, zusammen mit der entsprechenden Sequenz bei Maus und Mensch (Fd, Felis domesticus; Mm, Mus musculus; und Hs, Homo sapiens). Andere in der Analyse verwendete Mutationen sind oberhalb des CNE dargestellt (in Hs identifizierte Mutationen sind blau, während Mm-Mutationen grün dargestellt sind).

Genetische Tests auf Polydaktylie bei Katzen 

DNA-Tests auf Krankheiten und Phänotypen sind ein schnell wachsender Vorteil für Katzenzüchter weltweit, und es gibt viele kommerzielle Labors und Tests. Optimal Selection (MyCatDNA) testet für Polydaktylie basierend auf den drei bekannten genetischen Markern/Mutationen, die von Lettice et al. (2008).

LIMBR1: c.A479G Die Einzelpunktmutation c.A479G wird von Lettice et al. als Mutation Hw bezeichnet. (2008) (Abbildung 3) und wird auch als "Hemingway-Mutation" bezeichnet. Katzen mit dieser Mutation haben zwischen 2 und 8 zusätzliche Zehen. Diese Mutation wurde bei Maine Coon Katzen identifiziert (Lettice et al. 2008) und bei PixieBob-Katzen (Lyon 2009).

LIMBR1: c.A481T und LIMBR1: c.G257C (bezeichnet als Mutation UK2 und UK1) Diese beiden Einzelpunktmutationen, die das Gen Shh bewirken, wurden von Lettice et al. bei kurzhaarigen Hauskatzen identifiziert. (2008) (Abbildung 3).

Die Hw-Mutation ist nicht Vorderbein-spezifisch, wie ursprünglich gedacht 

Lange et al. (2008) berichtete, dass die Hw-Mutation der Katze spezifisch für die Vordergliedmaßen ist, und stellte fest, dass die Hemingway-Katzen hauptsächlich an den Vordergliedmaßen betroffen sind (etwa 80% der betroffenen Katzen zeigen Polydaktylie nur an den Vorderpfoten, mit Bezug auf die persönliche Kommunikation mit Kirsten Jensen, DVM, Key West, Florida, die die Hemingway-Katzen auf der Hemingway House), während Katzen, die die UK2-Mutation tragen, zusätzliche Zehen auf allen Pfoten hatten. Likevise, Lettice et al. (2008) beschreibt eine ausschließliche Wirkung der Hw-Mutanten auf die Vordergliedmaßen, die in 80% der Fälle auftritt.

Unsere Maine Coon-Katze Bellona wurde auf alle drei bekannten Mutationsvarianten getestet und an Position 479 der ZRS positiv auf die "Hemingway-Mutation" (heterozygot Hw/N) getestet. Ihre DNA-Screening-Ergebnisse sind öffentlich und online verfügbar. Bellona wird mit zwei zusätzlichen Zehen auf jeder ihrer Vorderpfoten und einer zusätzlichen Zehe auf jeder ihrer Hinterpfoten (7-7-5-5) geboren, insgesamt 24 Zehen. So Bellonas Hw betraf alle vier Pfoten, und dasselbe Zehenmuster findet sich bei ihrem Vater Elders und ihrer Großmutter Bluebell - während ihr Bruder Bertha der Wildtyp (N/N) mit 6 und 7 Zehen auf den Vorderpfoten und 5 auf jeder seiner Hinterpfoten ist (Abb. 4).

Abbildung 4. Teilweiser Stammbaum für unsere polydaktylische Maine Coon-Katze, Taschanas Goddess Bellona PP. SSie ist heterozygot für die "Hemingway-Mutation" (Hw/N) und wird mit zwei zusätzlichen Zehen an jeder ihrer Vorderpfoten und einem zusätzlichen Zeh an jeder ihrer Hinterpfoten (7-7-5-5) geboren, insgesamt 24 Zehen. Bellonas Bruder (Bertha), Vater (Elders) und Großmutter (Bluebell) sind polydaktyl. Ihr anderer Bruder (Bast), ihre Mutter (Karisma) und ihr Großvater (Zack) sind Wildtypen mit 18 Zehen. Polydaktyl-Katzen werden in schwarzen Quadraten (Kater) und Kreisen (Kätzinnen) dargestellt, Wildtyp-Katzen (N/N) in weißen Quadraten (Kater) und Kreisen (Kätzinnen).  Fotos von Marita R. Sørensen / Taschanas, Johanna Eli Forssblad / Lynx Luna, Sofie Gonzales, Monica Alterskjær Sundset / Alterskjær.

Eine neuere Studie von Lange et al. (2014) zeigte, dass unter den 378 polydaktischen Hw-Mutanten, die er in dieser Studie testete, nur 47% der Polydaktyl-Phänotypen auf die Vordergliedmaßen beschränkt waren. Tatsächlich wurde festgestellt, dass die Hw-Einzelpunktmutation bei Maine Coon-Katzen zu vielen verschiedenen Phänotypen und bis zu acht zusätzlichen Zehen führt (Abb. 5-6) (Lange et al. 2014). Katzen können auch eine "dew claw" (ein Weichteilanhängsel mit einer Kralle ohne innere Skelettelemente) haben.

Abbildung 5. Die Frequenz der symmetrischen polydaktischen Zehen bei Katzen (n=375) mit dem Hw ist stabil, je mehr Zehen, desto niedriger die Frequenz. Die Anzahl der Zehen an allen vier Gliedmaßen wird über den Spalten angezeigt. Das häufigste Muster unter den Hw-Mutanten ist 6-6-4-4. Die Wildtyp-Katzen haben 5-5-4-4 Zehen, insgesamt 18. Seltene asymetrische Polydaktylie ist in der Tabelle nicht enthalten. PPD = präaxiale Polydaktylie, 5P = Drei-Phalangeal-Daumen. Abbildung nachgedruckt aus Lange et al. (2014).